Действие сериала разворачивается в 50-60-е годы прошлого столетия. Главный герой, доктор Уильям Мастерс (Майкл Шин), занимается исследованиями сексуальной жизни человека. Его интересуют закономерности в фазах, через которые проходит сексуальное возбуждение мужчины и женщины, а также всевозможные отклонения в этом вопросе.
Мастерсу помогает в его трудах недавно разведенная Вирджиния Джонсон (Лиззи Каплан) — сначала как секретарша, а затем как коллега и сексуальный партнер. Персонажей связывают сложные романтические отношения, ведь в ходе исследований им приходится преодолевать многочисленные предубеждения. Несмотря на все трудности герои продолжают заниматься сексом, если не ради удовольствия, то ради науки!